Наверное, это один из самых мотивирующих вопросов, которые мне только задавали мои постоянные читатели. И он оказался непростым, хотя вначале я думала, что отделаюсь легко. В итоге целый учебник по биохимии избирательной токсичности сейчас оседает на моих нейронах. Спасибо, дайте ещё таких вопросов!
Вся деятельность организма – это сплошная химия. Организм состоит из органов, объединяющихся в системы органов, органы состоят из “рабочей” ткани и тканей вспомогательных (сосуды кровеносные и лимфатические, нервы, соединительная ткань), а ткани, в свою очередь, состоят из клеток, формирующих ткань. Возьмём, например, мышечную ткань – она состоит из мышечного волокна, все её клетки имеют один тип и не похожи на клетки другой ткани, например, печёночной. Клетки одной ткани имеют свою специфику и устройство, клетки другой – свои. Несмотря на то, что клетки имеют стандартный набор органелл (внутренних органов клетки), органеллы одной клетки будут значимо отличаться от органелл другой своим молекулярным составом. И даже такая, с виду простая, органелла как мембрана клетки, у мышечного волокна будет не такой, как у гепатоцита – клетки рабочей ткани печени. Разница в ядерном составе клеток определяет их специфику и функционал. Разница в мембранном составе используется в фармакологии – это из очевидного, и самим организмом для управления внутреннними процессами – это из неочевидного. Например, некоторые гормоны вырабатываются одним органом (поджелудочная железа и инсулин), переносятся с кровью к другим (мышечные клетки, жировые клетки и тд) и там делают свою работу (организовывают транспорт глюкозы внутрь клетки).
Мембраны клеток различны по своему молекулярному составу и имеют несколько видов проницаемости. Вещество через мембрану может попасть внутрь клетки диффузно – раздвигая ее компоненты (жировые “кирпичики”) и как бы проваливаясь снаружи вглубь клетки, а может проходить через специальные белковые ворота – рецепторы. От зернистости или пористости мембран будет зависеть проходимость вещества в клетку в первом случае (диффузия), от специфики работы рецептора – во втором.
Разные типы клеток имеют разные виды мембран. Разные типы мембран пропускают разные по размеру (в случае диффузии) и по составу и количеству (рецептор) вещества. Первый способ организован проще, что-то вроде интеллектуального сита, для вещества в этом случае главное иметь растворимость в жирах, ведь стенка мембраны состоит из жировых молекулярных комплексов и иметь подходящий размер. Второй сложнее и интереснее.
Рецептор – это ворота, представляющие из себя определенную конфигурацию определенного белка, встроенного прямо между жировыми кирпичиками мембраны. Химическое вещество должно пройти через эти ворота, и чтобы это получилось, необходимо чтобы наше вещество обладало высокой степенью сродства к рецептору. Они должны подобраться друг к другу идеально, как ключ и замок. Если это происходит – рецептор срабатывает и вещество попадает в клетку. Если конфигурация молекулы вещества хотя бы немного отличается от необходимой – рецептор не прореагирует, ткань останется равнодушной к веществу.
Иногда веществу (глюкоза) нужен ещё и посредник (инсулин), чтобы попасть внутрь клетки-мишени. Если на поверхности клеточной мембраны нет нужного рецептора, попасть в нее оно не может. Если рецептор есть, но молекула вещества имеет неподходящий размер или конфигурацию – оно снова туда не попадёт. Два разных химических вещества могут по разному влиять на работу одного рецептора – одно будет его активировать, другое – блокировать. Если веществу нужен посредник, их связь тоже должна быть достаточно прочной, чтобы прореагировать, но и достаточно неустойчивой, чтобы наше вещество попало таки в цель, а не осталось в связке с посредником.
Помимо посредника веществу нужен ещё и транспорт. Например, вы приняли лекарство, оно успешно попало в тонкий кишечник (хотя всасываемостью в разной степени обладают все отделы жкт – ротовая полость, желудок, тонкий и толстый кишечник, основное всасывание всё же происходит в тонком), сначала оно должно пройти мембраны клеток стенки кишечника, затем мембрану ближайшего капилляра, попасть в него, а затем в общий кровоток. В крови лекарство связывается с белками плазмы и мотается по всему кровеносному руслу, пока не найдёт рецептор, к которому у него будет родство. С этим рецептором наше лекарство прореагирует, и в зависимости от специфики его молекулярного состава, мы получим несколько типов возможного ответа:
- подавляющее
- стимулирующее
- разрушающее клетки (цитотоксическое)
- раздражающее
- замещающее недостающие вещества
Если это клетки болевого центра мозга – действие обезболивающего будет подавляющим. Боль – сигнал разрушения. При разрушении клетки из нее в межклеточное пространство выделяются специальные химические вещества, которые оказывают действие на болевой рецептор. Нервный провод, к которому подключен этот рецептор, возбуждается и передает информацию через спинной мозг в головной. Обезболивающее гасит этот сигнал на разных этапах его передачи, в зависимости от своей специфики, и боль больше не ощущается, хотя проблема не решена. Как только действие таблетки закончится, боль возобновится. Действие таблетки заканчивается потому, что связь лекарственного вещества с рецептором не очень прочна, а значит, эффект лекарства обратим. Если связь прочна, эффект лекарства необратим – и это хорошо, если его действие направлено против чужеродных бактерий. Вещество попадает через мембрану патогенной бактерии (диффузно или через рецепторы – зависит от типа бактерий) внутрь и в зависимости от своей опять же специфики, разрушает её ядро, саму мембрану или другие органеллы, вследствие чего бактерия погибает.
Стимулирующие, раздражающие и замещающие недостающие вещества вопросов вызвать не должны, расписывать их не буду, чтобы укоротить текст.
Главная задача фармакологов – создать такое вещество, которое будет токсичным для “вредных” клеток и безразличным для “полезных”. Вредными будем считать любые чужеродные патогены – грибки, гельминты, простейшие, бактерии и раковые клетки организма. Вещество должно не только разрушать (или воздействовать на) целевую клетку и быть безопасным для собственных клеток организма, но и пройти через кишечник, связаться с транспортным белком и иметь достаточную биодоступность – то есть реактивность. Таже самая молекула, но развернутая зеркально, для некоторых рецепторов будет уже неотличимой от других – то есть, не родной.
Практически все лекарственные препараты токсичны. Их качество определяется избирательностью их токсичности.
Избирательность лекарственного вещества – это его способность воздействовать на клетки только одного определённого типа и не влиять на другие клетки, даже находящиеся в контакте с первыми.
В зависимости от состава и размера молекул лекарственного вещества, продукты его метаболизма (взаимодействия с клеткой-мишенью), после предварительной обработки в печени (при необходимости), будут выведены из организма почками (с мочой) или через кишечник (попадут из печени в желчь и оттуда в кал). С пОтом и слюной или через легкие они тоже могут быть выведены, но значимыми эти пути выведения не считаются.
Путь лекарства от упаковки до клетки-мишени, а затем до унитаза весьма тернист и непрост. Прореагирует оно не с одной и не с двумя тканями, пока сделает свою работу, и чем развитее фармакология, тем более избирательно и ювелирно работает лекарственное вещество. Наибольшая сложность в избирательности – для раковых клеток, имеющих близкое родство со здоровыми клетками организма. Проще всего работает обезболивающее – зачастую просто вырубая всю болевую сигнализацию по всему организму на определённое время. Количество побочных эффектов напрямую зависит от того, со сколькими дополнительными тканями прореагирует вещество, а главное – как.
Качество микроциркуляции тканей тоже влияет на биодоступность вещества. Чем лучше она налажена, тем проще веществу добраться до цели.
Кажется, я ответила на вопрос. Если нет – буду рада уточнить, спрашивайте!
Источник: “Избирательная токсичность” А.Альберт, том 1.
ПС: А вообще – это восторг, что мне – обычному йогатичеру и йогатерапевту, поступают такие вопросы. Они далеки от областей моей компетенции, но знать ответы на них очень даже не лишнее. Спасибо! Благодаря Вам я развиваюсь!
